Modyfikatory genetyczne w mukowiscydozie

Drumm i współpracownicy (wydanie z 6 października) zidentyfikowali warianty sekwencji w genie TGF.1 jako modyfikatory genetyczne choroby płuc w mukowiscydozie. TGF.1 jest kodowany na chromosomie 19q13, 4,5 Mbp z locus CFM1, który stwarza ryzyko niedrożności smółki.2 Zeskanowaliśmy ten region w 19q13 przy użyciu polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) i mikrosatelitów w kohorcie par rodzeństwa homozygotycznych dla .F508 mutacja o ekstremalnych fenotypach klinicznych3 dla modulatora ciężkości choroby. Ani dwa SNP TGF.1 (-509 i kodon 10) 1, ani mikrosatelity D19S112 w CFM1 2 nie były związane z nasileniem choroby w naszej kohorcie.
Ryc. 1. Rycina 1. Nierównowaga transmisyjna wśród niesparowanych klinicznie par rodzicielskich. Homozygotyczna mutacja .F508. Wykres pokazuje wyniki testu opartego na rodzinie dla powiązania w obrębie rodziny homozygotycznych par rodzicielskich .F508 z mukowiscydozą, które są niezgodne ze stanem odżywczym i płucnym.3 Logarytmiczne wartości P4 są wyświetlane w segmencie 5-megabitowym chromosomu 19q13 dla markerów D19S400, polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) w kodonie 10 w TGF.1, SNP w -509 z promotora TGF.1, D19S197, trzy mikrosatelity w pobliżu genów CEACAM (nukleotyd 16143-16196 na AC005797, nukleotyd 21541-21588 na AC024076 i nukleotyd 21273-21314 na AC004558) i D19S112, przy czym obserwowano nierównowagę transmisji, P = 0,003, przy D19S197. Pozycje kandydujących genów są oznaczone symbolami pod fizyczną mapą. Linia ciągła oznacza locus TGF.1; w otwartym kręgu klastra genów CEACAM składa się z CEACAM4, CEACAM7, CEACAM5, CEACAM6 i CEACAM3; stałe diamenty – klaster genowy CEACAM składający się z CEACAM1 i CEACAM8; i otwarty kwadrat CFM1. Długość linii ciągłej wskazuje region mapowania SNP o wysokiej gęstości pokazany na rysunku artykułu Drumm et al.1
Przesłuchanie regionu między TGF.1 i CFM1 przez cztery mikrosatelity jednak ujawniło znaczny brak równowagi transmisji w klinicznie niezgodnych parach rodzeństwa (pik przy D19S197, P = 0,003), co sugeruje modulację czynników działających w trans3 (Figura 1). Region zawiera rodzinę genów CEACAM kodujących cząsteczki adhezji komórkowej zaangażowanych w wiązanie patogenów i regulację różnicowania, angiogenezę i raka. Region TGF.1CEACAM najwyraźniej zawiera co najmniej jeden klinicznie istotny modyfikator genetyczny mukowiscydozy.
Frauke Stanke, Ph.D.
Burkhard Tümmler, MD, Ph.D.
Hannover Medical School, 30623 Hannover, Niemcy
mekus. [email protected] de
Tim Becker, Ph.D.
Uniwersytet w Bonn, 53105 Bonn, Niemcy
4 Referencje1. Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, i in. Modyfikatory genetyczne choroby płuc w mukowiscydozie. N Engl J Med 2005; 353: 1443-1453
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Zielenski J, Corey M, Rozmahel R. i in. Wykrywanie locus mukowiscydozy dla niedrożności mekonii na ludzkim chromosomie 19q13. Nat Genet 1999; 22: 128-129
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Mekus F, Laabs U, Veeze H, Tummler B. Geny w pobliżu CFTR modulują fenotyp włóknienia torbielowatego w wysoce zgodnych lub niezgodnych homologicznych parach sybów F508del Hum Genet 2003; 112: 1-11
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Becker T, Knapp M. Potężna strategia uwzględniająca wielokrotne testowanie w kontekście analizy haplotypów. Am J Hum Genet 2004; 75: 561-570
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Drumm i in. nie uwzględniają w swojej analizie genów HLA klasy II i genów receptora Fc. Fc.RIIA neutrofili (Fc.RIIA) wśród tych wcześniej zgłaszanych jako potencjalne modyfikatory w mukowiscydozie.1,2 U pacjentów z tą chorobą allel HLA-DR7 i Fc.RIIA R allel wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kolonizacji przez Pseudomonas aeruginosa. Odkrycie związane z allelem Fc.RIIA R uzyskano z badania pacjentów z mukowiscydozą, którzy mają ten sam genotyp CFTR co pacjenci badani przez Drumm i in.
Ponieważ uprzednio wykazano, że allele TGF.1 mają działanie ochronne u palaczy3, rozsądne może być rozważenie w analizie statystycznej współzmiennej obecności lub braku historii palenia w celu uniknięcia potencjalnego czynnika zakłócającego.
Gabriele Rossi, MD
Via Como, 17, 20095 Cusano Milanino, Włochy
gab. [email protected] it
Valeria Rossi, MD
Azienda Ospedaliera Luigi Sacco, 20157 Mediolan, Włochy
3 Referencje1. Aron Y, Polla BS, Bienvenu T, Dall ava J, Dusser D, Hubert D. HLA klasa II polimorfizm w mukowiscydozie: możliwy modyfikator fenotypu płucnego. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1464-1468
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. De Rose V, Arduino C, Cappello N i in. Genotyp receptora Fcgamma IIA i podatność na zakażenie P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą. Eur J Hum Genet 2005; 13: 96-101
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Celedon JC, Lange C, Raby BA, i in. Gen transformującego czynnika wzrostu beta1 (TGFB1) wiąże się z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Hum Mol Genet 2004; 13: 1649-1656
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Rossi i Rossi zwracają uwagę na dwa warianty genetyczne związane ze zwiększonym ryzykiem kolonizacji przez P. aeruginosa w mukowiscydozie. W badaniu 98 osób dorosłych z mieszanym genotypem CFTR, Aron i wsp. poinformowali, że nosiciele HLA-DR7 mieli niewielki wzrost w kolonizacji (100 procent, w porównaniu z 83 procentami w przypadku nosicieli), ale nie było różnicy w wieku jaka kolonizacja wystąpiła lub w funkcji płuc. Obecnie trwa typowanie HLA naszych 808 pacjentów homozygotycznych względem .F508. W ubiegłym roku badanie przeprowadzone przez De Rose i wsp. [2] dowiodło, że warianty Fc.RIIA nie były związane z kolonizacją przez P. aeruginosa wśród 167 pacjentów z mieszanym genotypem CFTR, ale kolonizacja była bardziej rozpowszechniona wśród 47 pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji .F508, którzy niósł wariant R niż spośród 22 bez nośności, gdy wyniki analizowano za pomocą regresji logistycznej (P = 0,04). Interesujące będzie sprawdzenie, czy ten wariant jest związany z nasileniem choroby płuc w naszej większej populacji homozygot AF508. Bardzo mały procent pacjentów z mukowiscydozą ma znaczącą historię palenia, więc ten czynnik nie był potencjalnym czynnikiem zakłócającym w naszym badaniu.
Stanke (z domu Mekus) i współpracownicy3 nie replikowali znalezionego związku TGF.1 -509 i wariantów kodonu 10 z ciężkością choroby płuc podczas testowania tych dwóch SNP u par rodzeństwa z ekstremalnymi klinicznymi fenotypami Ponieważ uzyskaliśmy silne powiązanie (P = 6 × 10-8) ze stopniem ciężkości genotypu 10 CC dla TGF. w naszej ogólnej próbie 1306 osób (808 w początkowym badaniu i 498 w badaniu replikacji), być może ich badanie jest niedożywiony. Badanie pacjentów z ekstremalnymi klinicznymi fenotypami cytowane przez Stanke i współpracow
[więcej w: anestezjologia i intensywna terapia, baza dawców szpiku kostnego, proteza na teleskopach ]
[patrz też: geowłóknina allegro, topmed, usg doppler cena ]